Após passar uma temporada na prisão, a vilã Cruela DeVil (Glenn Close) está de volta ativa, mas desta vez regenerada, devido a um inovador tratamento por ela submetido na prisão. Entretanto, o tratamento se mostra sensível a ruídos agudos e quando Cruela ouve os sinos do Big Ben, retorna ao seu comportamento normal e, com a ajuda de um designer francês (Gérard Depardieu), mais uma vez busca raptar filhotes de dálmatas para conseguir fazer um exclusivo casaco. E para conseguir cumprir o plano a dupla já tem um alvo: um canil beira da falência, cujo dono (Ioan Gruffudd) precisa desesperadamente de ajuda.