Em O Virgem de 40 Anos, Andy Stitzer (Steve Carell) é um homem de 40 anos que possui um bom emprego, um apartamento próprio e mantém uma coleção de bonecos e revistas em quadrinhos. Porém, apesar da idade, Andy permanece virgem. Ele nem dá muita importância para isso, mas seus amigos não se conformam. Decididos a fazer com que Andy perca a virgindade, eles tentam fazer com que Trish (Catherine Keener), uma mãe solteira que também tem 40 anos, se torne sua parceira.