A pirâmide de Gizé foi roubada, sendo substituída por uma imensa réplica a gás. O feito é considerado o roubo do século, o que mexe com o orgulho de Gru (Steve Carell). Desejando realizar algo ainda mais impressionante, ele planeja o roubo da Lua. Para tanto conta com a ajuda dos mínions, seres amarelados que trabalham como seus ajudantes, e do dr. Nefario (Russell Brand), um cientista. Só que para realizar o roubo terá que tomar de Vetor (Jason Segel), o ladrão da pirâmide, um raio que consegue diminuir o tamanho de tudo que atinge. Sem conseguir invadir a fortaleza de Vetor, Gru encontra o plano perfeito quando vê as três órfãs Margo (Miranda Cosgrove), Agnes (Elsie Fisher) e Edith (Dana Gaier) entrarem no local para vender biscoitos. Ele então vai ao orfanato e resolve adotá-las. Só não esperava que, aos poucos, fosse se afeiçoar às irmãs.