Max é um cachorro que mora em um apartamento de Manhattan. Quando sua querida dona traz para casa um novo cão chamado Duke, Max não gosta nada, já que seus privilégios parecem ter acabado. Mas logo eles vão ter que pôr as divergências de lado quando um incidente coloca os dois na mira da carrocinha. Enquanto tentam fugir, os animais da vizinhança se reúnem para o resgate e uma gangue de bichos que moram nos esgotos se mete no caminho da dupla.