Horton é um elefante que sabe como tirar a vida do lado direito. Quando ele ouve um grito de socorro vindo de uma minúscula partícula de poeira flutuando no ar, seu sangue é apenas um truque: ele está convencido de que, mesmo que não possa vê-lo, há uma forma da vida neste pequeno pedaço de nada. Horton não está enganado: é até mesmo uma cidade que está instalada lá, Zouville, e esta cidade e seus habitantes microscópicos, os Zous, estão em grande perigo! Mas quando Horton espalhou a palavra para outros animais na selva Nool, ninguém acredita nisso. Alguns até ameaçam destruir o grão de poeira! Horton então decide fazer tudo para proteger seus novos amigos e se o mundo deles é minúsculo, suas aventuras são gigantescas...