Donna Trenton (Dee Wallace) é uma dona de casa entendiada que descobre que está sendo traída por seu marido. Brett Camber (Billy Jayne) é um menino que tem como único amigo um cão da raça São Bernardo chamado Cujo, que acaba de ser mordido por um morcego. O destino da mulher e do garoto se cruzam quando eles descobrem da pior maneira que o cão contraiu raiva e se transformou numa fera assassina.