Após um longo período na cadeia, enfim Elwood Blues (Dan Aykroyd) deixa a prisão. Ele logo percebe que muita coisa mudou: seu irmão Jake morreu, sua banda se separou e o orfanato onde foi criado foi destruído. Ao encontrar a irmã Mary Stigmata (Kathleen Freeman), Elwood recebe a tarefa de arrecadar fundos para um hospital para crianças. Seu plano é reunir a velha banda de blues e vencer o New Orleans Battle of the Bands. Para tanto ele conta com a ajuda de Mighty Mac McTeer (John Goodman), um barman dono do Bluesmóvel, e o órfão Buster (J. Evan Bonifant), que passa a acompanhar a dupla.