Jungle Cruise gira ao redor do malandro e brincalhão Frank Wolff, capitão do barco La Guilla. Ele é contratado pela Dra. Lily Houghton e seu irmão McGregor para levá-los em uma missão pelas densas florestas amazônicas com a intenção de encontrar uma misteriosa árvore com poderes de cura que poderá mudar para sempre o futuro da medicina. No caminho, eles viverão inúmeros perigos, enfrentando animais selvagens e até mesmo forças sobrenaturais.