Na eterna briga entre cães e gatos, uma felina enlouquecida pode ter levado isso longe demais. Kitty Galore (Bette Midler), uma ex-colaboradora da organização de espiões felinos MEOWS, bolou um plano maligno para derrotar seus inimigos caninos e derrubar seus ex-companheiros de espionagem. Diante desta ameaça, cães e gatos são obrigados a unir forças pela primeira vez, na tentativa de salvar suas vidas e as de seus humanos.