After Louie aborda as contradições da vida e da história moderna da comunicade homossexual através de Sam (Alan Cumming), um ativista que luta pelo direito de portadores do vírus HIV, membro da ACT UP nos anos 80 e 90. Ao longo dos anos, homem testemunhou a morte de muitos amigos e amantes e agora está desesperado por entender como ele e a comunidade LGBT chegaram para onde estão hoje.