Atuante no cenário televisivo e cinematográfico desde os anos 2000, ao longo de sua carreira foi reconhecida com o David di Donatello de melhor atriz principal por Nessuno mi può giudicare (2011), quatro Nastri d'argento, incluindo o Prêmio Nino Manfredi, um Globo d'oro, três Prêmios Flaiano e três Ciak d'oro. Cortellesi também obteve reconhecimento no campo teatral, incluindo o Premio E.T.I. Gli Olimpici del Teatro.

Cortellesi também escreveu os roteiros dos filmes que estrelou e estreou na direção com o filme C'è ancora domani (2023), obtendo três prêmios no Festival de Cinema de Roma e o Nastro d'argento de filme do ano . O filme também ganhou o Biglietto d'oro e se tornou o nono filme de maior bilheteria na Itália.